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物事の真価や優劣、善悪は、真実が時の権力者によって捻じ曲げられ後世に伝えられるのが世の常である。現在放送中の大河ドラマ“麒麟がくる”は、織田信長を討った歴史上では大罪人の明智光秀の真の姿を映しだそうとしている。さらに、生活背景や疾患の増加減少によっても価値観が変化することが、サイエンスの世界ではよくある。Suntory 12年Crestで紹介したインスリンは、発見当時ミラクルドラックであったが、最近では過度の慢性高インスリン血症が動脈硬化やがんを促進する可能性を危惧する見方もある。また、アドレナリンは低血糖時の心血管イベント発症に寄与する悪者の様に最近ではとらえられる面もあるが、早朝から狩りをしていた我々の祖先にとっては重要なホルモンであったに違いない。アドレナリンを大量に放出する新品Babygapセットを含む遺伝性疾患群（MEN2型など）が常染色体優性遺伝形式をとることは、それを裏付ける証拠の一つかもしれない。

(GLP-1)は血糖値を下げるホルモンだと、糖尿病患者が多い現代社会に生きている人々は言うであろう。実際に、インスリンがない状態でもGLP-1とFibroblast growth factor 21 (FGF21)によって、血糖値が低下することを報告した論文もある。その一方で、我々はGLP-1の血管保護作用や前立腺癌をはじめとしたがんの抑制作用を報告し、血糖降下作用を超えたBeyondな作用と呼んでいる（supreme パーカー 2017ss）。しかし、どちらがBeyondなのであろうか。臨床応用された時間軸と患者数から、糖尿病治療薬が前立腺癌をBeyondな作用で抑制したとしているが、もし逆であったら前立腺癌の薬が、がん抑制作用を超えて血糖を下げると言われていたかもしれない。我々が福岡大学史上空前絶後のDiabetes誌にGLP-1の前立腺癌抑制作用を報告して以来、これを支持する論文が世界中で報告されている。GLP-1作用がエンザルタミドやドセタキセルという前立腺癌治療薬の効果を増強することや、前立腺癌の放射線治療への反応を増強すること、前立腺癌のPET検査におけるリガンドとして使えるのではないかといった報告である。そして最近我々は、ある究極に研究結果にたどり着いた。内因性のGLP-1受容体の発現を持っていない前立腺癌細胞でも、GLP-1受容体を強制発現することで増殖抑制作用が得られ、ヒト前立腺癌では初期にはGLP-1受容体発現がみられるが、進行すると認められなくなることが分かったのだ。この報告は医療サイトでも取り上げられ、注目を集めた。特に興味深いのはヒトのデータである。

実は、正常の前立腺組織にはGLP-1受容体は発現していない。“がんにとって不利益な受容体をなぜ前立腺癌はがん化と共に発現するのか？”というご質問を、講演会でよく頂戴する。その時に私は冗談で“がんにも自制心があるのでは？”と答えていたが、今考えると我ながら名（迷）解答だったのかも知れない。米国でよくあるゾンビ映画を思い出して頂きたい。主人公の友人は“俺がゾンビになったら迷わず撃ってくれ”と主人公に必ずと言っていいほど告げる。そして、残念ながらゾンビになってしまうと“撃てと言っただろ～、早く撃て～”と始めのうちは言っているが、次第に理性が無くなり主人公に襲いかかるゾンビになってしまう。おそらくこの“撃て～”という友人の良心の叫びが前立腺癌におけるGLP-1受容体発現なのではないか。また、前立腺癌以外にもGLP-1受容体を発現し、GLP-1のがん抑制作用が我々やその他のグループから報告されている。友人が最後の良心の叫びをしているがん細胞が他にも多くいるのかもしれない。

一方、新型コロナウイルスが猛威を振るい、糖尿病患者で重症化することが危惧されているが、感染症は悪性新生物（がん）に次ぐ糖尿病患者第2位の死因である。そして、感染症とGLP-1についても興味深い報告がある。重症感染症で多臓器不全を引き起こす原因となっている内毒素（エンドトキシン）の一種であるリポ多糖（LPS）を投与することによって小腸L細胞からのGLP-1の分泌が上昇することが報告されている。この時出されたGLP-1の目的は、間違いなく血糖を下げることではない。ではなぜ、がんや重症感染症といった生命の危機的状態でGLP-1作用が要求されるのか。私の答えは、GLP-1の真の目的は、生命を危機的状況からのレスキューすることだからではないかと個人的に考えている。最初に製剤化されたGLP-1受容体作動薬エキセナチドもアメリカドクトカゲを飢餓という危機的状態から救うことが本来の目的であった。

最後に付け加えておきたいことが2点あります。まず、糖尿病患者では新型コロナウイルスが重症しやすいのではなくて、ということです。そして次に、第27話は完全なる筆者の妄想劇場であり、臨床的にがんや重症感染症を抑制する目的でGLP-1受容体作動薬を投与することは間違ったことであると理解して頂きたいと思います。100年後、糖キングは織田信長、明智光秀、豊臣秀吉、徳川家康のどの立ち位置にいるのでしょうか。楽しみです。

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【第37話】経口GLP-1受容体作動薬

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